Po lietuvių bei žemaičių krikšto ir Žalgirio mūšio Kryžiuočių ordinas pasidarė nereikalingas. Palengva kilo nepasitenkinimas Ordino valdžia net pačioje jo valstybėje, ir 1454 m. sukilę miestai, bajorija ir vyskupai pasidavė Lenkijos karaliui Kazimierui. Norėdamas išgelbėti savo valstybę Ordinas dar kariavo su lenkais net 13 metų, bet pagaliau turėjo padaryti labai negarbingą tvarką: 1466 m. Torno taika jis atidavė Lenkijai visą Pavyslį ir savo sostinę Marijenburgą, o magistras persikėlė į Karaliaučių. Tuo pat metu galingiausias Ordino žemių vyskupas (Varmijos) taip pat pasidavė Lenkijai. Tuo būdu Ordino žemės labai sumažėjo.
Taip susilpnėjęs, Ordinas išgyvavo dar 60 metų. Tačiau jo valstybė nykte nyko. Teokratinė kryžiuočių valstybė virto pasaulietine. Ją supasaulietino didysis magistras Albrechtas Branderburgietis. XVI amžiaus pradžioje Vokietijoje kilus reformacijos judėjimui, didysis magistras Albrechtas Branderburgietis (Albrecht von Brandenburg, 1490 - 1568 m.) su dauguma Ordino brolių perėjo iš katalikybės į liuterionybę ir paskelbė teokratinę kryžiuočių valstybę pasaulietine - Prūsijos kunigaikštyste. (Taip baltiškas Prūsijos vardas atiteko jos pavergėjų vokiečių valstybei.) Albrechtas Branderburgietis, Lietuvos didžiojo kunigaikščio Kazimiero dukters sūnus, Žygimanto Augusto pusbrolis, tapo pasaulietiniu kunigaikščiu. 1525 metais Krokuvoje jis davė vasalo priesaiką Lenkijos karaliui Žygimantui Senajam. Taigi Kryžiuočių ordinas Prūsijoje buvo likviduotas, jo turtai sekuliarizuoti - perduoti valstybei bei pasauliečiams. Tačiau jis dar tebegyvavo Vokietijoje ir Livonijoje, tiktai atskirai, ir su Prūsija niekas jo nebesiejo.
Valstybinė santvarka pasikeitė, tačiau baudžiava Mažojoje Lietuvoje nepalengvėjo. 1525 m. visi Ordino žemių valstiečiai sukilo, bet laisvės jie vis dėlto neatgavo: Albrechto kariuomenė numalšino sukilimą. Kunigaikštis Albrechtas, tiesa, ketino pagerinti valstiečių būklę ir net panaikinti baudžiavą, bet jam tatai nepasisekė, ir valstiečių būklė kaskart ėjo vis sunkyn. Šituo metu teisiniai skirtumai tarp vokiečių ir lietuvių valstiečių ėmė nykti: visi buvo lygiai spaudžiami.
Praėjus beveik šimtui metų po Prūsijos kunigaikštystės paskelbimo, Brandenburgo kurfiurstai (vokiečių žemių feodalai, turėję teisę rinkti imperatorių) paveldėjo Prūsijos kunigaikštystės sostą, nes baigėsi Prūsijos kunigaikščių vyriškoji linija. 1618 m. Prūsijos kunigaikštystė susijungė su Brandenburgo kurfiurstyste. Šis susijungimas iš pradžių prūsų socialinio gyvenimo nepaveikė, tačiau tuo laikotarpiu prasidėjo varginantis Trisdešimties metų karas. 1629 m. švedai užėmė Klaipėdą ir visą pajūrį iki Dancigo. Jie čia išbuvo iki 1635 m. Vėliau Mažąją Lietuvą labai nusiaubė totoriai (1656 - 1657 m.).
1660 m. Prūsijos kunigaikštystė nutraukė vasalinius ryšius su Lenkija, ir Brandenburgo kurfiurstas tapo visišku jungtinės valstybės - Prūsijos karalystės - valdovu. Sostinė iš Karaliaučiaus buvo perkelta į Berlyną.
Kurfiurstas, siekdamas didesnių pajamų, leido miškuose kurtis žemdirbiams, kurie sklypus gaudavo be baudžiavinių prievolių, sumokėję už juos sutartą mokestį. Tokios žemės savininku tapo ir K. Donelaičio senelis, kuris su dviem kaimynais 1683 m. pirmieji įsikūrė Lazdynėlių kaime (prie Gumbinės).

Mažoji Lietuva Prūsijos kunigaikštystėje (1525 - 1701 m.)